BIXEBRA 5 mg

Thành phần

Thành phần của thuốc gồm 5mg Ivabradin (ở dạng Ivabradin hydrochloride).

Công dụng – chỉ định

Thuốc có công dụng điều trị triệu chứng đau thắt ngực mạn tính ổn định trên bệnh nhân mắc bệnh mạch vành có nhịp xoang bình thường. Thuốc có thể được chỉ định:

Ở những bệnh nhân không dung nạp hay chống chỉ định với thuốc chẹn beta.
Hoặc phối hợp với thuốc chẹn beta ở những bệnh nhân chưa kiểm soát đầy đủ với thuốc chẹn beta, có nhịp tim > 60 nhịp/phút.

Liều dùng – cách dùng

Liều khuyến cáo sử dụng khởi đầu thông thường là 5 mg ivabradine/lần, mỗi ngày 2 lần.

Sau từ 3 - 4 tuần điều trị, bệnh nhân có thể tăng liều, mỗi lần uống 7,5 mg x 2 lần/ ngày, tùy thuộc theo đáp ứng điều trị.

Nếu trong quá trình sử dụng thuốc mà tình trạng nhịp tim giảm xuống dưới 50 lần/ phút lúc nghỉ xuất hiện dai dẳng hay bệnh nhân gặp những triệu chứng liên quan tới nhịp tim chậm chẳng hạn như choáng váng, mệt mỏi hay tụt huyết áp, thì cần giảm liều đến mức có thể là uống mỗi lần 2,5 mg x 2 lần/ ngày. Phải ngừng sử dụng thuốc điều trị nếu nhịp tim dưới 50 lần/phút hay các triệu chứng của nhịp chậm vẫn tồn tại.

Sử dụng thuốc qua đường uống viên nén, mỗi ngày 2 lần, một lần vào buổi sáng, một lần vào buổi tối trong bữa ăn.

Người cao tuổi

Ivabradine chỉ nghiên cứu ở một số lượng hạn chế bệnh nhân từ ≥ 75 tuổi, do đó nên cân nhắc sử dụng liều khởi đầu thấp hơn đối với các bệnh nhân thuộc lứa tuổi này (mỗi lần uống 2,5 mg, mỗi ngày 2 lần) trước khi tăng liều, nếu cần.

Suy thận

Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân bị suy thận và có độ thanh thải creatinin > 15 ml/phút.

Chưa có dữ liệu ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 15 ml/phút. Do đó cần sử dụng ivabradine thận trọng ở các đối tượng này.

Suy gan

Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ. Thận trọng khi sử dụng ivabradine ở bệnh nhân bị suy gan mức độ trung bình. Chống chỉ định sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy gan nặng, do chưa có nghiên cứu ở các đối tượng này và dự kiến có thể làm tăng mạnh độ phơi nhiễm ở bệnh nhân.

Trẻ em và vị thành niên

Không khuyến cáo sử dụng thuốc cho trẻ em, trẻ vị thành niên do chưa có nghiên cứu về hiệu lực cũng như độ an toàn của ivabradine ở những đối tượng này.

Quá liều và xử trí:

Quá liều có thể dẫn đến tình trạng nhịp tim chậm nghiêm trọng và kéo dài. Tình trạng nhịp tim chậm nghiêm trọng cần được điều trị tại một cơ sở chuyên khoa. Trong trường hợp bị nhịp tim chậm mà dung nạp kém, có thể điều trị triệu chứng với thuốc kích thích beta đường tĩnh mạch chẳng hạn như isoprenaline. Đặt máy tạo nhịp tạm thời nếu cần thiết.

Nếu bệnh nhân quên không uống thuốc: nếu quên 1 liều thuốc không uống thì có thể sử dụng liều tiếp theo như thông thường. Không được uống liều gấp đôi nhằm bù lại liều đã quên. Lịch trên vỉ thuốc giúp bệnh nhân nhớ được lần cuối sử dụng thuốc.

Nếu ngừng uống thuốc: Vì việc điều trị tình trạng đau thắt ngực thường kéo dài suốt đời, khuyến cáo bệnh nhân cần hỏi ý kiến bác sĩ trước khi ngừng thuốc.

Chống chỉ định

Chống chỉ định sử dụng ở bệnh nhân:

- Quá mẫn cảm với hoạt chất ivabradine hay bất kỳ tá dược nào.
- Nhịp tim lúc nghỉ thấp hơn 60 lần/phút trước khi điều trị.
- Sock tim.
- Nhồi máu cơ tim cấp.
- Hạ huyết áp nghiêm trọng (< 90/50 mmHg).
- Suy gan nặng.
- Hội chứng xoang.
- Block xoang nhĩ.
- Suy tim độ III - IV phân loại NYHA do còn thiếu dữ liệu.
- Bệnh nhân phụ thuộc vào máy tạo nhịp.
- Đau thắt ngực không ổn định.
- Block nhĩ - thất độ 3.
- Phối hợp với thuốc ức chế mạnh cytochrom P450-3A4, chẳng hạn như các thuốc chống nấm nhóm azole (như ketoconazole, itraconazole), kháng sinh nhóm macrolid (như clarithromycin, erythromycin uống, fosfomycin), chất ức chế HIV- protease (như nelfinavir, ritonavir) và nefazodone.
- Phụ nữ mang thai và thời kỳ cho con bú.

Tương tác

Tương tác dược lực học
Không nên sử dụng phối hợp với ivabradine:
Chất làm kéo dài khoảng QT:
- Thuốc tim mạch có thể kéo dài đoạn QT (chẳng hạn như quinidine, bepridil, ibutilide, sotalol, disopyramide, amiodarone).
- Thuốc không điều trị tim mạch làm kéo dài đoạn QT (chẳng hạn như pimozide, ziprasidone, halofantrine, pentamidine, sertindole, mefloquine, cisapride hay erythromycin tĩnh mạch).
- Tránh phối hợp với các thuốc tim mạch hay không tim mạch có thể gây kéo dài đoạn QT cùng ivabradine do tình trạng kéo dài đoạn QT có thể bị trầm trọng hơn do bị giảm nhịp tim. Nếu cần phải phối hợp, cần theo dõi chặt chẽ trạng thái tim.

Tương tác dược động học
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4):
Ivabradine được chuyển hóa qua enzym CYP3A4 và là chất ức chế rất yếu cytochrom này. Ivabradine được ghi nhận là không ảnh hưởng tới chuyển hóa và tới nồng độ trong huyết tương các cơ chất khác của CYP3A4 (bao gồm các chất ức chế nhẹ, trung bình và mạnh). Các chất ức chế và cảm ứng CYP3A4 có thể tương tác với ivabradine và ảnh hưởng tới chuyển hóa cũng như dược động học của ivabradine có ý nghĩa trên lâm sàng.
Nghiên cứu về tương tác thuốc đã xác định được các chất ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ ivabradine trong huyết tương, trong khi những chất gây cảm ứng làm giảm nồng độ ivabradine. Việc tăng nồng độ trong huyết tương của ivabradine liên quan tới nguy cơ bị chậm nhịp tim quá mức.

Chống chỉ định sử dụng phối hợp:
Chống chỉ định sử dụng phối hợp ivabradine và những chất ức chế mạnh CYP3A4 chẳng hạn như thuốc chống nấm nhóm azol (như ketoconazole, itraconazole), kháng sinh nhóm macrolid (như clarithromycin, erythromycin uống, josamycin hay telithromycin), chất ức chế HIV protease (như nelfinavir, ritonavir) và nefazodone. Những chất ức chế CYP3A4 mạnh chẳng hạn như ketoconazole (liều 200 mg, ngày 1 lần) hay josamycin (liều 1g, ngày 2 lần) làm tăng nồng độ của ivabradine trong huyết tương lên từ 7 - 8 lần.

Không nên sử dụng phối hợp với ivabradine: những chất ức chế CYP3A4 vừa phải:
Nghiên cứu về tương tác đặc hiệu trên những người tình nguyện và ở bệnh nhân cho thấy nếu sử dụng ivabradine cùng diltiazem hay verapamil (là thuốc làm giảm nhịp tim) làm tăng nồng độ của ivabradine (làm tăng diện tích dưới đường cong AUC lên 2 - 3 lần), làm chậm thêm 5 nhịp mỗi phút. Không khuyến cáo sử dụng phối hợp ivabradine và những thuốc trên.

Thận trọng khi phối hợp thuốc
- Chất ức chế vừa phải CYP3A4:
Sử dụng phối hợp ivabradine và những chất ức chế vừa phải CYP3A4 (chẳng hạn như fluconazole) có thể được tiến hành thận trọng với liều bắt đầu là mỗi lần 2,5 mg x 2 lần/ ngày. Chỉ nên sử dụng phối hợp khi nhịp tim lúc nghỉ > 60 nhịp một phút, sau đó cần theo dõi kỹ nhịp tim.
- Nước ép bưởi chùm: phối hợp thuốc với nước ép bưởi chùm làm tăng nồng độ của ivabradine lên gấp 2 lần. Do đó, trong khi sử dụng ivabradine, cần hạn chế ăn bưởi chùm.
- Chất gây cảm ứng CYP3A4:
Những chất có thể gây cảm ứng CYP3A4 (chẳng hạn như rifampicin, barbiturate, phenytoin hay Hypericum perforatum (St. John's Wort)) sẽ làm giảm nồng độ cũng như hiệu lực của ivabradine. Nếu sử dụng phối hợp với chất gây cảm ứng CYP3A4, cần hiệu chỉnh liều ivabradine.
Sử dụng phối hợp ivabradine mỗi lần 10 mg x 2 lần/ngày cùng St. John's Wort được ghi nhận làm giảm một nửa diện tích dưới đường cong (AUC) của ivabradine. Vì vậy, cần hạn chế sử dụng St. John's Wort trong quá trình sử dụng ivabradine.

Các phối hợp khác:
Nghiên cứu về tương tác thuốc cho thấy không có ảnh hưởng có ý nghĩa trên lâm sàng của các thuốc dưới đây tới dược động học hay dược lực học của ivabradine: thuốc ức chế bơm proton (như omeprazole, lansoprazole), sildenafil, chất ức chế HMG-CoA- reductase (như simvastatin), chất ức chế kênh calci dihydropyridine (như amlodipine, lacidipine), digoxin hay warfarin. Ngoài ra, ivabradine không tác động tới dược động học của simvastatin, amlodipine hay lacidipine, không tác động tới dược động học hay dược lực học của digoxin, warfarin và không tác động tới dược lực học của aspirin.

Những thử nghiệm lâm sàng pha III với các thuốc sau đây đã được sử dụng, do đó có thể phối hợp thường quy với ivabradine (chưa thấy có vấn đề về độ an toàn): thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensin, thuốc lợi niệu, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, chất ức chế HMG-CoA-reductase, các fibrat, các nitrat tác dụng ngắn và dài, thuốc ức chế bơm proton, thuốc uống điều trị tiểu đường, aspirin và thuốc khác chống tiểu cầu.

Tác dụng phụ

Rối loạn về thị giác:

Tác dụng phụ rất hay gặp: (>1/10)
Hiện tượng chói sáng (phosphene) gặp phải ở 14,5% số bệnh nhân, được ghi nhận như tăng tạm thời cảm nhận ánh sáng tại vùng hạn chế của thị trường. Tình trạng này thường gây ra do thay đổi đột ngột cường độ ánh sáng. Hiện tượng này thường bắt đầu trong 2 tháng điều trị đầu tiên và sau đó có thể mắc lại. Phosphene thường được ghi nhận có cường độ từ nhẹ tới trung bình. Tất cả bệnh nhân mắc hiện tượng phosphene đều sẽ khỏi trong quá trình dùng thuốc hay sau đó.

Tác dụng phụ thường gặp (> 1/100; <1/10):
- Nhìn mờ.

Rối loạn tim mạch
- Nhịp tim chậm gặp ở 3,3% số bệnh nhân, đặc biệt trong vòng 2 - 3 tháng điều trị đầu tiên. Có khoảng 0,5% số bệnh nhân có tình trạng nhịp tim chậm nghiêm trọng ≤ 40 nhịp/phút.
- Block nhĩ thất độ 1.
- Ngoại tâm thu thất.

Tác dụng phụ ít gặp (>1/1000; <1/100):
- Đánh trống ngực hay ngoại tâm thu trên thất.
- Những tình trạng sau đây được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng, có tần số tương đương ở nhóm so sánh hay có khả năng liên quan tới bệnh gốc: loạn nhịp xoang, rung nhĩ, đau thắt ngực không ổn định, đau thắt ngực trầm trọng thêm, nhồi máu cơ tim, thiếu máu cục bộ cơ tim và nhịp nhanh thất.

Rối loạn tiêu hóa
Tác dụng phụ ít gặp (>1/1000, <1/100):
Buồn nôn, táo bón hay tiêu chảy.

Xét nghiệm
Tác dụng phụ ít gặp (>1/1000, <1/100):
- Gây tăng acid uric máu, tăng bạch cầu ưa eosin hay tăng creatinin máu.

Lưu ý khi sử dụng

Loạn nhịp tim
Ivabradine không có hiệu quả điều trị hay ngăn ngừa loạn nhịp tim và cũng có thể bị mất hiệu lực khi có tình trạng nhịp tim nhanh (chẳng hạn như nhịp nhanh thất hay nhịp nhanh trên thất). Do đó không khuyến cáo sử dụng Ivabradine ở bệnh nhân rung nhĩ hay có những rối loạn nhịp tim khác mà tương tác với chức năng của nút xoang.
Phải theo dõi thường xuyên trên lâm sàng ở bệnh nhân sử dụng ivabradine xem có gặp tình trạng rung nhĩ (kéo dài hay kịch phát), bao gồm cả đo điện tâm đồ khi có chỉ định trên lâm sàng (chẳng hạn như trong trường hợp đau thắt ngực trầm trọng, đánh trống ngực hay mạch bất thường).

Bệnh nhân block nhĩ - thất độ 2
Không nên sử dụng ivabradine.

Bệnh nhân có nhịp tim chậm
Không được bắt đầu điều trị bằng ivabradine ở bệnh nhân có nhịp tim lúc nghỉ hay điều trị thấp hơn 60 lần một phút.
Nếu trong quá trình sử dụng thuốc mà nhịp tim lúc nghỉ luôn thấp hơn 50 lần/phút hay bệnh nhân có các triệu chứng liên quan tới chậm nhịp tim chẳng hạn như choáng váng, mệt mỏi hay tụt huyết áp, thì cần giảm liều. Ngưng điều trị với ivabradine nếu nhịp tim dưới 50 lần/phút hay nếu các triệu chứng của chậm nhịp tim tồn tại dai dẳng.

Phối hợp với thuốc chống đau thắt ngực
Không khuyến cáo sử dụng phối hợp ivabradine và các thuốc chẹn calci làm giảm tần số tim chẳng hạn như verapamil hay diltiazem. Hiện vẫn chưa có dữ liệu về tính an toàn khi sử dụng phối hợp ivabradine và các nitrat và cùng các chất chẹn calci nhóm dihydropyridine chẳng hạn như amlodipine. Vẫn chưa xác định được liệu ivabradine có tăng hiệu lực khi được phối hợp với thuốc chẹn calci nhóm dihydropyridine.

Suy tim mạn tính
Suy tim cần được kiểm soát trước khi cân nhắc sử dụng ivabradine. Chống chỉ định dùng ivabradine ở bệnh nhân bị suy tim độ III - IV theo xếp loại NYHA, do vẫn còn thiếu dữ liệu về hiệu quả lâm sàng và tính an toàn. Cần thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân rối loạn chức năng tâm thất trái không triệu chứng hay bệnh nhân suy tim độ II theo NYHA do số lượng bệnh nhân được nghiên cứu còn ít.

Đột quỵ
Không khuyến cáo sử dụng ivabradine ngay sau khi bị đột quỵ, do chưa đủ dữ liệu ở những trường hợp này.

Chức năng thị giác
Ivabradine có tác động tới chức năng của võng mạc. Cho tới nay vẫn chưa có chứng cứ về ảnh hưởng của ivabradine tới võng mạc, chưa rõ những ảnh hưởng của ivabradine khi điều trị kéo dài trên một năm với chức năng võng mạc. Cân nhắc việc sử dụng thuốc khi gặp bất kỳ bệnh lý liên quan tới chức năng thị giác. Thận trọng với bệnh nhân bị viêm võng mạc sắc tố.

Tá dược
Vì thuốc có chứa lactose, không nên sử dụng ở những bệnh nhân có vấn đề về di truyền như không dung nạp galactose, hay thiếu hụt men Lapp lactase hay kém hấp thu glucose - galactose.

Bệnh nhân hạ huyết áp
Hiện vẫn thiếu dữ liệu về bệnh nhân hạ huyết áp mức độ nhẹ và trung bình. Do đó cần sử dụng thận trọng ivabradine ở những đối tượng này.
Chống chỉ định sử dụng ivabradine ở bệnh nhân tụt huyết áp nghiêm trọng (có huyết áp <90/50 mmHg).

Rung nhĩ - loạn nhịp tim
Chưa có bằng chứng về nguy cơ chậm nhịp tim quá mức khi quay trở lại nhịp xoang nếu bắt đầu khử rung tim ở bệnh nhân sử dụng ivabradine. Những khi chưa có đủ dữ liệu, cần cân nhắc tiến hành khử rung 24 giờ sau khi uống liều ivabradine cuối cùng.

Sử dụng thuốc ở bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hay điều trị với các thuốc kéo dài đoạn QT
Cần tránh sử dụng thuốc ở bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hay điều trị với các thuốc làm kéo dài đoạn QT. Nếu cần phối hợp như vậy, cần theo dõi chức năng tim rất cẩn thận.

Bệnh nhân bị suy gan mức độ vừa
Cần thận trọng khi sử dụng ivabradine ở bệnh nhân bị suy gan mức độ vừa.

Bệnh nhân suy thận nghiêm trọng
Cần thận trọng khi dùng ivabradine ở bệnh nhân suy thận nghiêm trọng (có độ thanh thải creatinin < 15 ml/phút).

Sử dụng cùng thức ăn và đồ uống: cần hạn chế ăn bưởi chùm khi điều trị với thuốc.

Ảnh hưởng khả năng lái xe và vận hành máy móc
Nghiên cứu về ảnh hưởng có thể có của thuốc tới khả năng lái xe đã được tiến hành ở người tình nguyện khỏe mạnh không có chứng cứ về suy giảm khả năng lái xe. Kết quả cho thấy thuốc không ảnh hưởng tới khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Nhưng sử dụng ivabradine có thể gây hiện tượng chói sáng tạm thời. Do đó, cần phải tính tới hiện tượng chói sáng như vậy trong lúc lái xe hay sử dụng máy móc (các trường hợp có thể có sự thay đổi đột ngột về cường độ ánh sáng) nhất là khi lái xe ban đêm.

Phụ nữ mang thai và phụ nữ cho con bú
Hiện vẫn chưa có dữ liệu về việc sử dụng ivabradine ở phụ nữ mang thai. Nghiên cứu về sự sinh sản ở súc vật cho thấy thuốc độc với phôi và có thể gây quái thai. Chưa rõ tác động của thuốc này trên người. Do đó, chống chỉ định sử dụng thuốc trong thai kỳ.
Nghiên cứu ở động vật cho thấy ivabradine có thể bài tiết qua sữa. Vì vậy, chống chỉ định phụ nữ sử dụng ivabradine trong thời kỳ cho con bú.